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Gabapentin capsule, USP sono forniti come impresso capsule guscio duro contenenti 100 mg, 300 mg e 400 mg di gabapentin. Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione Il meccanismo con cui gabapentin esplica la sua azione analgesica è sconosciuta, ma in modelli animali di analgesia, gabapentin impedisce allodinia (atteggiamento verso il dolore legati in risposta ad uno stimolo normalmente innocuo) e iperalgesia (risposta esagerata a stimoli dolorosi). In particolare, gabapentin impedisce risposte dolore legato in diversi modelli di dolore neuropatico nei ratti o topi (ad esempio, i modelli dei nervi spinali, legatura modello diabete streptozotocina-indotto, midollo modello lesioni del midollo, herpes zoster modello infezione acuta). Gabapentin riduce anche le risposte collegata al dolore dopo l'infiammazione periferica (test carragenina zampa, in ritardo di fase di test di formalina). Gabapentin non ha alterato i comportamenti dolore legato immediati (test di coda di ratto flick, fase acuta zampa formalina, acido acetico prova costrizione addominale, zampa di prova irraggiamento di calore). La rilevanza di questi modelli al dolore umano non è noto. Il meccanismo con cui gabapentin esplica la sua azione anticonvulsivante è sconosciuta, ma nei sistemi di test su animali progettati per rilevare l'attività anticonvulsivante, gabapentin impedisce convulsioni come fanno altri anticonvulsivanti in commercio. Gabapentin mostra un'attività antiseizure in topi e ratti sia nel elettroshock massimale e modelli di sequestro pentilentetrazolo e altri modelli preclinici (ad esempio ceppi con epilessia genetica, etc.). La rilevanza di questi modelli di epilessia umana non è noto. Gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirrico) ma non modifica GABA A o vincolante GABA B radiolegante, non viene convertito metabolicamente in GABA o un agonista GABA, e non è un inibitore della captazione GABA o degradazione . Gabapentin è stato testato in saggi di legame radioligandi a concentrazioni fino a 100 & micro; M e non presentano affinità per un certo numero di altri siti recettoriali comuni, tra benzodiazepine, glutammato, N-metil-D-aspartato (NMDA), quisqualato, kainato, stricnina glicina - insensitive o stricnina-sensibili, alfa 1, alfa 2, o adrenergici beta, adenosina A1 o A2, colinergici muscarinici o nicotinici, dopamina D1 o D2, l'istamina H1, la serotonina S1 o S2, oppiacei mu, delta o kappa, cannabinoidi 1 , i siti dei canali del calcio voltaggio-sensibile etichettati con nitrendipina o diltiazem, o in siti di canali del sodio voltaggio-sensibile etichettati con batrachotoxinin a 20-alfa-benzoato. Inoltre, gabapentin non ha alterato l'assorbimento cellulare di dopamina, noradrenalina o serotonina. Studi in vitro con gabapentin radiomarcato hanno rivelato un sito di legame gabapentin in aree del cervello di ratto tra neocorteccia e l'ippocampo. Una alta affinità di legame di proteine nel tessuto cerebrale degli animali è stato identificato come subunità accessoria di canali del calcio voltaggio-attivato. Tuttavia, correlati funzionali di gabapentin vincolanti, eventualmente, restano da chiarire INDICAZIONI E USO Gabapentin è indicato per la gestione della nevralgia posterpetica negli adulti. Gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti sopra i 12 anni di età con epilessia. Gabapentin è anche indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali in pazienti pediatrici di età 3 - 12 anni. Gabapentin è controindicato nei pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al farmaco o ai suoi componenti. Comportamento suicida e Ideazione Farmaci antiepilettici (AEDs), tra cui gabapentin, aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidari in pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi AED per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l'insorgenza o peggioramento della depressione, pensieri suicidi o di comportamento, e / o di eventuali cambiamenti insoliti di umore o di comportamento. analisi combinate di 199 studi clinici controllati con placebo (mono - e terapia aggiuntiva) di 11 diversi farmaci antiepilettici hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno dei farmaci antiepilettici avevano circa il doppio del rischio (risk adjusted relativo 1,8, 95% CI: 1.2, 2.7) di suicidio pensare o comportamento rispetto ai pazienti randomizzati a placebo. In questi studi, che hanno avuto una durata mediana del trattamento di 12 settimane, il tasso di incidenza stimata di comportamento suicida o ideazione tra i 27.863 pazienti AED-trattati è stato 0,43%, rispetto al 0,24% tra i 16.029 pazienti trattati con placebo, con un incremento di circa un caso di pensieri o comportamenti suicidi ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati quattro suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire una conclusione circa effetto del farmaco sul suicidio. L'aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con AED è stato osservato fin da una settimana dopo l'inizio del trattamento farmacologico con farmaci antiepilettici e persisteva per tutta la durata del trattamento valutati. Poiché la maggior parte studi inclusi nell'analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, il rischio di pensieri o comportamenti oltre le 24 settimane di suicidio non può essere valutata. Il rischio di pensieri o comportamenti suicidi era generalmente coerenti tra i farmaci nei dati analizzati. Il ritrovamento di un aumento del rischio con farmaci antiepilettici di varia meccanismi di azione e di tutta una serie di indicazioni suggeriscono che il rischio si applica a tutti i farmaci antiepilettici utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non variava notevolmente per età (5-100 anni) negli studi clinici analizzati. La tabella 2 mostra il rischio assoluto e relativo da indicazione per tutti i farmaci antiepilettici valutati. Tabella 2 Rischio da indicazione per i farmaci antiepilettici in un'analisi aggregata Placebo pazienti con eventi per 1000 pazienti I pazienti farmacologiche con eventi per 1000 pazienti Rischio relativo: incidenza di eventi nei pazienti farmaci / incidenza in pazienti Placebo Il rischio relativo di pensieri o comportamenti suicidi era più alta negli studi clinici per l'epilessia che in studi clinici per le condizioni psichiatriche o altro, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per la epilessia e indicazioni psichiatriche. Chiunque in considerazione la prescrizione gabapentin o qualsiasi altro AED deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidi con il rischio di malattia non trattata. Epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i farmaci antiepilettici sono a loro volta associati con la morbilità e la mortalità e un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Dovrebbe SUICIDA pensieri e comportamenti emergono durante il trattamento, il medico prescrittore deve considerare se la comparsa di questi sintomi in un determinato paziente può essere correlato alla malattia da trattare. I pazienti, i loro assistenti e famiglie devono essere informati che i farmaci antiepilettici aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidari e devono essere informati della necessità di essere attenti per l'insorgenza o il peggioramento dei segni e dei sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti di umore o di comportamento , o la comparsa di pensieri suicidari, comportamento o pensieri di autolesionismo. Comportamenti di interesse devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari. Avversi neuropsichiatrici Eventi-pazienti pediatrici 3-12 anni di età uso Gabapentin in pazienti pediatrici con epilessia 3-12 anni di età è associata con la comparsa del sistema nervoso centrale eventi avversi correlati. Il più significativo di questi possono essere classificati nelle seguenti categorie: 1) labilità emotiva (problemi soprattutto comportamentali), 2) l'ostilità, compresi i comportamenti aggressivi, 3) disturbi del pensiero, tra cui problemi di concentrazione e cambiamenti nel rendimento scolastico, e 4) ipercinesia ( soprattutto irrequietezza e iperattività). Tra i pazienti trattati con gabapentin-, la maggior parte degli eventi sono stati da lieve a moderata intensità. In studi clinici controllati in pazienti pediatrici di età 3-12 anni, l'incidenza di questi eventi avversi è stata: labilità emotiva 6% (pazienti trattati con gabapentin) vs 1,3% (pazienti trattati con placebo); ostilità 5,2% vs 1,3%; ipercinesia 4,7% vs 2,9%; e disturbi del pensiero 1,7% vs 0%. Uno di questi eventi, un rapporto di ostilità, è stato considerato grave. La sospensione del trattamento gabapentin si è verificato nel 1,3% dei pazienti che hanno riportato labilità emotiva e ipercinesia e lo 0,9% dei pazienti trattati con gabapentin-segnalazione ostilità e disturbi del pensiero. Un paziente trattato con placebo (0,4%) si ritirò a causa di labilità emotiva. Astinenza precipitata sequestro, stato epilettico Farmaci antiepilettici non deve essere bruscamente interrotto a causa della possibilità di aumentare la frequenza delle crisi. Negli studi controllati con placebo in pazienti & gt; 12 anni di età, l'incidenza di stato epilettico nei pazienti trattati con gabapentin è stata dello 0,6% (3 su 543) contro 0.5% nei pazienti trattati con placebo (2 di 378). Tra i 2074 pazienti & gt; 12 anni di età trattati con gabapentin in tutti gli studi (controllati e non controllati) 31 (1,5%) avevano stato epilettico. Di questi, 14 pazienti non avevano storia precedente di stato epilettico o prima del trattamento o mentre su altri farmaci. Poiché dati storici adeguati non sono disponibili, è impossibile dire se il trattamento con gabapentin è associata ad un tasso superiore o inferiore dello stato epilettico di quanto previsto a verificarsi in una popolazione simile non trattati con gabapentin. In preclinici serie in studi di cancerogenesi vivo a vita, inaspettatamente alta incidenza di adenocarcinomi acinose pancreatiche è stato identificato nel sesso maschile, ma non femminile, i ratti. (Vedere PRECAUZIONI: cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità). Il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. L'esperienza clinica durante lo sviluppo pre-marketing del gabapentin non fornisce alcun mezzo diretto per valutare il suo potenziale di indurre tumori negli esseri umani. Negli studi clinici in terapia aggiuntiva nell'epilessia composto da 2085 pazienti-anno di esposizione nei pazienti & gt; 12 anni di età, nuovi tumori sono state riportate in 10 pazienti (2 al seno, 3 cervello, 2 polmone, 1 surrenale, 1 linfoma non-Hodgkin di, Il carcinoma endometriale 1 in situ), e tumori preesistenti peggiorati in 11 pazienti (9 cerebrali, 1 al seno, alla prostata 1) durante o fino a 2 anni dopo l'interruzione del gabapentin. Senza conoscere l'incidenza naturale e recidive in una popolazione simile non trattato con gabapentin, è impossibile sapere se l'incidenza visto in questa coorte è o non è influenzato dal trattamento. La morte improvvisa e inspiegabile nei pazienti con epilessia Durante il corso dello sviluppo pre-marketing del gabapentin sono stati registrati tra una coorte di 2203 pazienti trattati (2.103 pazienti-anno di esposizione) 8 morti improvvise e inspiegabili. Alcuni di questi potrebbero rappresentare i decessi sequestro legati in cui non è stato osservato il sequestro, ad esempio di notte. Ciò rappresenta un incidenza di 0,0038 morti per paziente-anno. Anche se questo tasso supera quello previsto in una popolazione sana abbinati per età e sesso, è all'interno della gamma di stime per l'incidenza di morti inspiegabili improvvisa nei pazienti con epilessia non ricevono gabapentin (da 0.0005 per la popolazione generale degli epilettici a 0,003 per una popolazione trial clinico simile a quello nel programma gabapentin, per 0.005 pazienti con epilessia refrattaria). Di conseguenza, se queste cifre sono rassicuranti o sollevano ulteriori preoccupazioni dipende la comparabilità delle popolazioni reporting al coorte gabapentin e la precisione delle stime prov PRECAUZIONI Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere istruiti a prendere solo gabapentin come prescritto. I pazienti, i loro assistenti e famiglie va informata che farmaci antiepilettici, compreso gabapentin, possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidari devono essere informati della necessità di essere attenti per l'insorgenza o peggioramento dei sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti di umore o il comportamento, o la comparsa di pensieri suicidari, comportamento o pensieri di autolesionismo. Comportamenti di interesse devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari. I pazienti devono essere informati che gabapentin può provocare vertigini, sonnolenza e altri sintomi e segni di depressione del sistema nervoso centrale. Di conseguenza, essi devono essere avvisati né a guidare una macchina, né utilizzare macchinari complessi fino a quando non hanno acquisito sufficiente esperienza sul gabapentin per valutare se sia o non incide sulla loro prestazioni mentali e / o del motore negativamente. I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con la morfina possono verificarsi aumenti delle concentrazioni di gabapentin. I pazienti devono essere attentamente osservati per segni di depressione del SNC, come sonnolenza, e la dose di gabapentin o di morfina deve essere ridotta in modo appropriato (vedi interazioni farmacologiche). I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a iscriversi al registro delle gravidanze nordamericano antiepilettici (NAAED) in caso di gravidanza. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Per iscriversi, i pazienti possono chiamare il numero verde 1-888-233-2334 (vedi PRECAUZIONI, il paragrafo Gravidanza). Dati clinici non indicano che il monitoraggio di routine dei parametri clinici di laboratorio è necessario per l'uso sicuro di gabapentin. non è stato stabilito il valore della concentrazione nel sangue di monitoraggio gabapentin. Gabapentin può essere utilizzato in combinazione con altri farmaci antiepilettici, senza il rischio di alterare le concentrazioni ematiche di gabapentin o di altri farmaci antiepilettici. Studi in vitro sono stati condotti per indagare il potenziale di gabapentin di inibire i principali enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, e CYP3A4) che mediano di droga e il metabolismo xenobiotici utilizzando substrati isoforma marcatori selettivi e preparati di microsomi epatici umani . Solo alla concentrazione più elevata (171 & micro; g / mL; 1 mM) è stato un leggero grado di inibizione (14% -30%) del CYP2A6 isoforma osservato. N inibizione qualsiasi delle altre isoforme testati è stata osservata a concentrazioni di gabapentin fino a 171 & micro; g / mL (circa 15 volte la C max a 3600 mg / die). Gabapentin non è sensibilmente metabolizzato né interferisce con il metabolismo dei farmaci antiepilettici comunemente somministrato in concomitanza. I dati di interazione farmacologica descritti in questa sezione sono stati ottenuti da studi condotti su adulti sani e pazienti adulti affetti da epilessia. Fenitoina: In camera singola (400 mg) e la dose multipla (400 mg TID) studio di gabapentin nei pazienti epilettici (n = 8) mantenuta su fenitoina monoterapia per almeno 2 mesi, gabapentin ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state di fenitoina e fenitoina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di gabapentin. Carbamazepina: steady-state carbamazepina attraverso plasma e carbamazepina 10, 11 concentrazioni epossidiche non sono state colpite da gabapentin concomitante (400 mg TID; N = 12) amministrazione. Allo stesso modo, la farmacocinetica Gabapentin erano inalterata dalla somministrazione carbamazepina. Acido valproico: stato stazionario concentrazioni medie di acido valproico attraverso siero prima e durante la somministrazione concomitante gabapentin (400 mg TID; n = 17) non erano diversi e non sono stati gabapentin parametri farmacocinetici colpiti da acido valproico. Fenobarbital: Stime dei parametri farmacocinetici allo steady-state di fenobarbital o gabapentin (300 mg TID; n = 12) sono identici se i farmaci sono somministrati da soli o insieme. Naproxen: La somministrazione concomitante (N = 18) di capsule di sodio naproxene (250 mg) con gabapentin (125 mg) sembra aumentare la quantità di gabapentin assorbita dal 12% al 15%. Gabapentin non ha avuto effetto sui parametri farmacocinetici naproxene. Queste dosi sono inferiori alle dosi terapeutiche per entrambi i farmaci. L'entità di interazione all'interno degli intervalli di dose raccomandata di entrambi i farmaci non è nota. Hydrocodone: La somministrazione concomitante di gabapentin (125 a 500 mg; n = 48) diminuisce idrocodone (10 mg; n = 50) C max e valori di AUC in modo dose-dipendente modo relativo alla somministrazione di sola idrocodone; C max e valori di AUC sono inferiori del 3% al 4%, rispettivamente, dopo la somministrazione di 125 mg di gabapentin e il 21% al 22% in meno, rispettivamente, dopo la somministrazione di 500 mg di gabapentin. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto. Hydrocodone aumenta valori di AUC gabapentin del 14%. L'entità di interazione in altri dosi non è noto. Morfina: Un articolo letteratura riferito che quando una di 60 mg controllato capsula di morfina a rilascio è stato somministrato 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg (n = 12), significa gabapentin AUC è aumentato del 44% rispetto al gabapentin somministrato senza morfina (vedi PRECAUZIONI ). i valori dei parametri di farmacocinetica La morfina non sono stati influenzati dalla somministrazione di gabapentin 2 ore dopo la morfina. L'entità di interazione in altri dosi non è noto. Cimetidina: In presenza di cimetidina a 300 mg QID (N = 12) la clearance orale apparente media di gabapentin è sceso del 14% e la clearance della creatinina è diminuito del 10%. Così cimetidina apparso per alterare l'escrezione renale di gabapentin sia e della creatinina, un indicatore endogena della funzione renale. Questa piccola diminuzione della escrezione di gabapentin da cimetidina non dovrebbe essere di importanza clinica. L'effetto di gabapentin in cimetidina non è stato valutato. Contraccettivi orali: sulla base della AUC e l'emivita, profili di farmacocinetica a dosi multiple di noretindrone ed etinilestradiolo in seguito alla somministrazione di compresse contenenti 2,5 mg di acetato di noretindrone e 50 mcg di etinilestradiolo erano simili con e senza la somministrazione concomitante di gabapentin (400 mg tre volte al giorno; N = 13). La Cmax del noretindrone era superiore al 13% quando è stato co-somministrato con gabapentin; questa interazione non dovrebbe avere importanza clinica. Antiacido Maalox & reg; (Idrossido di alluminio e idrossido di magnesio Sospensione): Maalox & reg; (Idrossido di alluminio e idrossido di magnesio Suspension) hanno ridotto la biodisponibilità di gabapentin (N = 16) di circa il 20%. Questa diminuzione della biodisponibilità è circa il 5% quando gabapentin è stato somministrato 2 ore dopo Maalox & reg; (Idrossido di alluminio e idrossido di magnesio Suspension). Si raccomanda di gabapentin essere assunto almeno 2 ore seguenti Maalox & reg; (Idrossido di alluminio e idrossido di magnesio Suspension) amministrazione. Effetto di Probenecid: Probenecid è un bloccante della secrezione tubulare renale. parametri farmacocinetici Gabapentin senza e con probenecid erano comparabili. Ciò indica che il gabapentin non subisce la secrezione tubulare renale attraverso la via che viene bloccata da probenecid. Droga / Interazioni di test di laboratorio Perché falsi positivi sono stati riportati con l'Ames N-Multistix SG & reg; Test di livello di proteine urinarie quando gabapentin è stato aggiunto ad altri farmaci antiepilettici, si consiglia la procedura di precipitazioni acido salicilsolfonico più specifici per determinare la presenza di proteine nelle urine. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gabapentin è stato somministrato nella dieta di topi a 200, 600 e 2000 mg / kg / giorno e ratti a 250, 1000 e 2000 mg / kg / giorno per 2 anni. Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di adenomi e carcinomi a cellule acinose pancreatiche è stato trovato nei ratti maschi trattati con la dose elevata; la dose senza effetto per il verificarsi di carcinomi era 1000 mg / kg / giorno. Le concentrazioni plasmatiche di picco di gabapentin nei ratti trattati con la dose elevata di 2000 mg / kg erano 10 volte superiori rispetto concentrazioni plasmatiche negli esseri umani trattati con 3600 mg al giorno, e nei ratti trattati con 1000 mg / le concentrazioni plasmatiche kg / giorno di picco erano 6,5 volte superiore a quello gli esseri umani hanno ricevuto 3600 mg / die. I carcinomi a cellule acinose pancreatiche non ha influenzato la sopravvivenza, non metastasi e non erano localmente invasiva. La rilevanza di questo risultato a rischio cancerogeno nell'uomo non è chiara. Studi volti a indagare il meccanismo di gabapentin indotta carcinogenesi del pancreas nei ratti indicano che il gabapentin stimola la sintesi del DNA in cellule acinose pancreatiche di ratto in vitro e, quindi, può agire come promotore tumorale aumentando l'attività mitogenica. Non è noto se gabapentin ha la capacità di aumentare la proliferazione cellulare in altri tipi di cellule o in altre specie, compreso l'uomo. Gabapentin non ha dimostrato potenziale mutageno o genotossico in tre in vitro e in vivo quattro saggi. E 'stato negativo nel test di Ames e il HGPRT test di mutazione in avanti in vitro in cellule polmonari di criceto cinese; essa non ha prodotto aumenti significativi aberrazioni cromosomiche nel test in vitro di cellule di criceto cinese del polmone; è stato negativo nel test di I n vivo aberrazione cromosomica e nel test in vivo del micronucleo in criceto cinese midollo osseo; è stato negativo nel vivo test topo in; e non ha indotto la sintesi non programmata del DNA negli epatociti da ratti trattati con gabapentin. Nessun effetto negativo sulla fertilità o riproduzione sono stati osservati nei ratti a dosi fino a 2000 mg / kg (circa 5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo su base mg / m 2). Gravidanza Categoria C: Gabapentin ha dimostrato di essere fetotossici nei roditori, provocando l'ossificazione ritardata di diverse ossa nel cranio, vertebre, arti anteriori, e arti posteriori. Questi effetti si sono verificati quando i topi in gravidanza hanno ricevuto dosi orali di 1000 o 3000 mg / kg / giorno durante il periodo dell'organogenesi, o di circa 1 a 4 volte la dose massima di 3600 mg / die somministrati a pazienti epilettici su base mg / m 2. Il livello senza effetti era di 500 mg / kg / die o circa & frac12; della dose umana su base mg / m 2. Quando i ratti sono stati trattati prima e durante l'accoppiamento, e durante la gestazione, i cuccioli di tutti i gruppi di dosaggio (500, 1000 e 2000 mg / kg / die) sono stati colpiti. Queste dosi sono equivalenti a meno di circa 1 a 5 volte la dose massima su base mg / m 2. C'è stato un aumento dell'incidenza di idrouretere e / o idronefrosi in ratti in uno studio di fertilità e la capacità riproduttiva generale a 2000 mg / kg / giorno senza effetti a 1000 mg / kg / giorno, in uno studio teratologia a 1500 mg / kg / giorno senza effetti a 300 mg / kg / giorno, e in uno studio perinatale e postnatale a tutti i dosaggi studiati (500, 1000 e 2000 mg / kg / giorno). Le dosi a cui si sono verificati gli effetti sono circa 1 a 5 volte la dose massima nell'uomo di 3600 mg / die in mg / m 2 basi; le dosi senza effetto erano circa 3 volte (Fertilità e Riproduzione Generale di studio Performance) e approssimativamente uguale a (studio di teratogenicità) la dose massima nell'uomo su base mg / m 2. Altro che idrouretere e idronefrosi, le eziologie dei quali sono poco chiare, l'incidenza di malformazioni non era in crescita rispetto ai controlli nella prole dei topi, ratti, o conigli con dosi fino a 50 volte (topi), 30 volte (ratti), e 25 volte (conigli) la dose giornaliera umana su base mg / kg, o 4 volte (topi), 5 volte (ratti), o 8 volte (conigli) la dose giornaliera umana in mg / m 2 basi. In uno studio di teratologia nei conigli, un aumento dell'incidenza di post impianto perdita fetale si è verificato in dighe esposti a 60, 300 e 1500 mg / kg / die, o inferiore a circa & frac14; a 8 volte la dose massima nell'uomo su base mg / m 2. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Per fornire informazioni riguardanti gli effetti della esposizione in utero al gabapentin, i medici sono invitati a raccomandare che i pazienti che assumono in gravidanza gabapentin iscriversi al registro delle gravidanze nordamericano antiepilettici (NAAED). Questo può essere fatto chiamando il numero verde 1-888-233-2334, e deve essere fatto dai pazienti stessi. Informazioni sul Registro di sistema può anche essere trovato sul sito http://www. aedpregnancyregistry. org/. Utilizzare in Infermieristica madri Gabapentin è secreto nel latte materno dopo somministrazione orale. Un bambino in allattamento potrebbe essere esposto ad una dose massima di circa 1 mg / kg / giorno di gabapentin. Poiché l'effetto sul lattante è sconosciuta, gabapentin deve essere usato nelle donne che allattano solo se i benefici superano chiaramente i rischi. La sicurezza e l'efficacia del gabapentin nel trattamento di nevralgia posterpetica nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Efficacia come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni non è stata stabilita (vedi di farmacologia clinica, studi clinici). Il numero totale di pazienti trattati con gabapentin in studi clinici controllati in pazienti con nevralgia posterpetica è stato 336, di cui 102 (30%) sono stati 65 ei 74 anni di età, e 168 (50%) sono stati 75 anni di età e anziani. C'era un grande effetto del trattamento nei pazienti di 75 anni di età e anziani rispetto ai pazienti più giovani che hanno ricevuto lo stesso dosaggio. Dal momento che Gabapentin è eliminato quasi esclusivamente per escrezione renale, il più grande effetto del trattamento osservato in pazienti & gt; 75 anni può essere una conseguenza di una maggiore esposizione gabapentin per una data dose che deriva da una diminuzione correlata all'età della funzione renale. Tuttavia, non si possono escludere altri fattori. I tipi e incidenza di eventi avversi è stata simile tra i gruppi di età ad eccezione di edema periferico e atassia, che tendeva ad aumentare di incidenza con l'età. Gli studi clinici di gabapentin in epilessia non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondano diversamente rispetto ai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Questo farmaco è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni tossiche al farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, occorre prestare attenzione nella scelta della dose, e la dose deve essere adattata in base ai valori clearance della creatinina in questi pazienti (vedere Farmacologia Clinica. Reazioni avverse. E il dosaggio e amministrazione). Gli eventi avversi più comunemente osservati associati con l'uso di gabapentin negli adulti, che non si vedono ad una frequenza equivalente tra i pazienti trattati con placebo, sono stati vertigini, sonnolenza ed edema periferico. Nei 2 studi controllati in nevralgia posterpetica, il 16% dei 336 pazienti che hanno ricevuto gabapentin e il 9% dei 227 pazienti che hanno ricevuto placebo interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi che più frequentemente hanno portato al ritiro nei pazienti trattati con gabapentin sono stati vertigini, sonnolenza e nausea. L'incidenza in studi clinici controllati Tabella 3 elenca segni trattamento-emergenti e sintomi che si sono verificati in almeno l'1% dei pazienti trattati con gabapentin con nevralgia posterpetica che partecipano a studi controllati con placebo e che erano numericamente più frequenti nel gruppo gabapentin rispetto al gruppo placebo. Gli eventi avversi sono stati generalmente da lieve a moderata intensità. Altri eventi in più dell'1% dei pazienti, ma altrettanto o più frequenti nel gruppo placebo incluso il dolore, tremore, nevralgie, mal di schiena, dispepsia, dispnea, e la sindrome influenzale. Non ci sono state differenze clinicamente importanti tra uomini e donne nei tipi e l'incidenza di eventi avversi. Perché c'erano alcuni pazienti la cui gara è stata segnalato come diverso dal bianco, non ci sono dati sufficienti per sostenere una dichiarazione per quanto riguarda la distribuzione degli eventi avversi da gara. Gli eventi avversi più comunemente osservati associati con l'uso di gabapentin in combinazione con altri farmaci antiepilettici in pazienti & gt; 12 anni di età, non si vedono ad una frequenza equivalente tra i pazienti trattati con placebo, sono state sonnolenza, vertigini, atassia, affaticamento, e nistagmo . Gli eventi avversi più comunemente osservati riportati con l'uso di gabapentin in combinazione con altri farmaci antiepilettici in pazienti pediatrici 3 a 12 anni di età, non si vedono ad una frequenza pari tra i pazienti trattati con placebo, sono stati infezione virale, febbre, nausea e / o vomito, sonnolenza, e di ostilità (vedi AVVERTENZE, neuropsichiatrici eventi avversi). Circa il 7% dei 2074 pazienti & gt; 12 anni di età e circa il 7% dei 449 pazienti pediatrici da 3 a 12 anni di età che hanno ricevuto gabapentin nel premarketing studi clinici hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comunemente associati con il ritiro in pazienti & gt; 12 anni di età sono stati sonnolenza (1,2%), atassia (0,8%), affaticamento (0,6%), nausea e / o vomito (0,6%), e capogiri (0,6% ). Gli eventi avversi più comunemente associati con il ritiro in pazienti pediatrici sono stati labilità emotiva (1,6%), l'ostilità (1,3%), e ipercinesia (1,1%). L'incidenza in studi clinici controllati Tabella 4 elenca segni trattamento-emergenti e sintomi che si sono verificati in almeno l'1% dei pazienti & gt gabapentin trattati; 12 anni di età con epilessia che partecipano a studi clinici controllati con placebo ed erano numericamente più comuni nel gruppo gabapentin. In questi studi, sia gabapentin o placebo sono stati aggiunti alla attuale terapia farmaco antiepilettico del paziente. Gli eventi avversi sono stati generalmente da lieve a moderata intensità. Il medico prescrittore deve essere consapevole che questi dati, ottenuti quando il gabapentin è stato aggiunto al concomitante terapia con farmaci antiepilettici, non possono essere utilizzati per prevedere la frequenza di eventi avversi nel corso della consueta pratica medica in cui le caratteristiche del paziente e altri fattori possono essere diversi da quelli prevalenti durante clinica studi. Allo stesso modo, le frequenze citate non possono essere direttamente confrontati con i dati ottenuti da altre indagini cliniche che coinvolgono diversi trattamenti, utilizza, o investigatori. Un controllo di queste frequenze, tuttavia, fornisce la prescrizione del medico con una sola base per stimare il contributo relativo di droga e fattori non farmacologiche per le incidenze di eventi avversi nella popolazione studiata. Altri eventi a più del 2% dei pazienti pediatrici da 3 a 12 anni di età, ma ugualmente o più frequenti nel gruppo placebo inclusi: faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, rinite, convulsioni, diarrea, anoressia, tosse, e otite media. Altri eventi avversi osservati durante tutte le sperimentazioni cliniche Studi clinici negli adulti e negli adolescenti (tranne Clinical Trials in dolore neuropatico) Gabapentin è stato somministrato a 4717 pazienti & gt; 12 anni di età durante tutti gli studi clinici di terapia aggiuntiva (ad eccezione di studi clinici in pazienti con dolore neuropatico), solo alcune delle quali sono state placebo controllata. Durante queste prove, tutti gli eventi avversi sono stati registrati dai ricercatori clinici utilizzando la terminologia di loro scelta. Per fornire una stima significativa della percentuale di individui aventi eventi avversi, simili tipi di eventi sono stati raggruppati in un numero minore di categorie standardizzate utilizzando COSTART modificato la terminologia dizionario. Queste categorie sono utilizzati lista qui sotto. Le frequenze presentati rappresentano la proporzione dei pazienti 4717 & gt; 12 anni di età esposti a gabapentin che hanno vissuto un evento del tipo citato in almeno una occasione durante la ricezione di gabapentin. Tutti gli eventi riportati sono compresi tranne quelli già elencati nella Tabella 4, quelli troppo generale per essere informativo, e quelli che non ragionevolmente associati con l'uso del farmaco. Gli eventi sono ulteriormente classificati in categorie del sistema corpo e enumerati in ordine decrescente di frequenza utilizzando le seguenti definizioni: frequenti eventi avversi sono definiti come quelli che si verificano in almeno 1/100 pazienti; eventi avversi rari sono quelli che si verificano in 1/100 a 1/1000 pazienti; eventi rari sono quelli che si verificano in meno di 1/1000 pazienti. Organismo in totale: frequente. astenia, malessere, edema facciale; Infrequente. allergia, edema generalizzato, diminuzione di peso, freddo; Raro. strane sensazioni, stanchezza, intolleranza alcool, effetto sbornia. Sistema cardiovascolare: frequente. ipertensione; Infrequente. ipotensione, angina pectoris, malattia vascolare periferica, palpitazioni, tachicardia, emicrania, mormorare; Raro. artralgia; polmonite; DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE I dosaggi fino a 2400 mg / die sono state ben tollerate negli studi clinici a lungo termine. Dosi di 3600 mg / die sono stati anche somministrati ad un piccolo numero di pazienti per una durata relativamente breve, e sono stati ben tollerati. La dose efficace in pazienti pediatrici età 3 e 4 anni è di 40 mg / kg / giorno e somministrata in dosi frazionate (tre volte al giorno). Gabapentin può essere somministrato come soluzione orale, capsule o compresse, o utilizzando combinazioni di queste formulazioni. L'intervallo di tempo massimo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Conservare a 20 & deg; -25 & deg; C (68 & deg; -77 & deg; C) [vedere USP Controlled temperatura ambiente]. Informazioni per i pazienti Comportamenti di interesse devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari. Droga / Interazioni di test di laboratorio Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Utilizzare in Infermieristica madri Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Questo farmaco è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni tossiche al farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
